Θεραπεία αιμορροφιλίας

è Προφυλακτική θεραπεία

è Θεραπεία ανασταλτών

è Ασφάλεια παραγόντων

Παντελής Ε Μακρής

Μονάδα Αιμόστασης

Α’ Παθολογική Προπαιδευτική Κλινική

ΑΠΘ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Εισήγηση στο εκπαιδευτικό πρόγραμμα

Του 9^ου Πανελλήνιου Αιματολογικού

Συνέδριου – Ηράκλειο 1998

è Ασφάλεια παραγόντων

μέθοδοι απομάκρυνσης ή αδρανοποίησης των ιών

παράγωγα μικρής ή ενδιάμεσης καθαρότητας

Το 1980 άρχισε με μεγάλη ένταση και αγωνία

το κυνήγι της ασφάλειας των παραγόντων.

έτσι το 1983

1 η θέρμανση αποτέλεσε την αρχική

μέθοδο εξουδετέρωσης των ιών στην παραγωγή

ασταθών παραγόντων της πήξης (καταστρέφονται > 60^ο C)

είχε όμως ήδη χρησιμοποιηθεί από το 1970

για την αδρανοποίηση του ιού της ηπατίτιδας β

στην παρασκευή π.χ. αλβουμίνης.

η αδρανοποίηση με τη θερμότητα έχει πολλά πρωτόκολλα

60-80^ο C x 30-72h (απηρχαιωμένη, χρονοβόρα)

80-100^ο C x 0,5-72h το ίδιο

η παστεριοποίηση, 60^οC x 10h και εναλλαγή με 4^ο C

θέρμανση με πίεση ατμού (ξηρά θέρμανση) απώλεια 10-15%

2 απομάκρυνση της αντίστοιχης πρωτεΐνης

με τη χρησιμοποίηση φίλτρων (nanofilter, π.χ. FIX)

χημική αδρανοποίηση

με διαλύτη- απορρυπαντικό ή με sodium thiocyanate

φωτοχημική αδρανοποίηση

με β-προπιολακτόνη και ή με μόνη υπεριώδη ακτινοβολία

3 εφαρμογή συνδυασμού μεθόδων

χημικών καθαρτικών και θέρμανσης

ή και παστεριοποίησης.

παράγωγα υψηλής καθαρότητας

· με αξιοποίηση της τεχνολογίας της παραγωγής

των μονοκλωνικών αντισωμάτων και

του ανασυνδυασμένου DNA

αυτά εγγίζουν τα όρια ανάκτησης ασφαλών προϊόντων.

Νεώτερη εξέλιξη

ανασυνδυασμένοι παράγοντες χωρίς

πρόσμιξη αλβουμίνης.

· ιωδινοποίηση, νέα ασφαλής μέθοδος για εξουδετέρωση ιών

με ή χωρίς λιπιδικό κάλυμμα

è Ασφάλεια παραγόντων

πίνακας αξιολόγησης των παραγόντων με βάση τις

ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούν

Ανεπιθύμητες Ενέργειες	α΄ γενιά, FFP, Cryo	β΄ γενιά, μικρής/ ενδιάμεσης καθαρότητας παράγοντες	γ΄ γενιά, υψηλής καθαρότητας, moabs, cDNA	δ΄ γενιά, cDNA χωρίς αλβουμίνη
Μετάδοση ιών	+++	++	+ / -	-
Υπερφόρτωση	++	--	--	-
Πυρετογόνες/αλλερ	+++	++	+ / -	-
Ανασταλτές	+++	+++	+++	+
Αιμόλυση	+	++	-	-
Θρόμβωση	-	+++	+ / -	-
Ανοσοκαταστολή	++	++	+	-

è Ασφάλεια παραγόντων

μεταδιδόμενοι ιοί	μέγεθος nm	γονιδίωμα	envelope
HIV-1	90-100	RNA	ναι
HBV	40-45	DNA	ναι
CV	40-60	RNA	ναι
HAV	25-30	RNA	Οχι
B-12	18-20	DNA	Οχι
μη ιικοί παθογόνοι CJV	<5	δεν έχει νουκλ. οξέα «prion»	Οχι

Οι ιοί κυτταρομεγαλοιού και HTLV-1 είναι ιοί

που δεν σχετίζονται με τα παράγωγα του πλάσματος παρά μόνο το

è Ασφάλεια παραγόντων

οδηγίες ασφαλέστερης παραγωγής παραγόντων

· επιλογή αιμοδοτών

αυτο-αποκλεισμός

αποκλεισμός από το κέντρο

έλεγχος των ατομικών μονάδων

επιβεβαιωτικές μεθόδους

αντιγονική θετικότητα

αντιγοναιμία

έλεγχος των ομαδοποιημένων μονάδων (pool)

ιικό γονιδίωμα

προσωρινή καραντίνα στις αμφίβολες μονάδες,

μέχρι την επανεξέταση

è Προφυλακτική θεραπεία

Υπάρχουν πολλά πρωτόκολλα εφαρμογής της.

20-40 u/KgΒΣ 1x ή 2x ή 3 x την εβδομάδα (FVIII)

20-40 u/Kg ΒΣ 1x ή 2x ή 3 x την εβδομάδα (FIX)

απαιτείται τοποθέτηση port-A-cath

ή συνεχής έγχυση με αντλία

1015u/Kg/ασθενή/έτος ή 3323u/Kg/ασθενή/έτος

πρακτικός στόχος διατήρηση των επιπέδων >1%

για την ελαχιστοποίηση των αιμορραγιών και των μεθαιμορραγικών προβλημάτων.

αντιφάσεις

Οι κύριες αντιφάσεις

το κόστος

ο αποπροσανατολισμός της έρευνας και

γιατί δεν εφαρμόζεται με το DDAVP ??

Κέρδος πολύ λιγότερα επεισόδια ανά ασθενή.

Ζημία η γρηγορότερη ανάπτυξη ανασταλτή

(συνήθως στις 50 πρώτες εγχύσεις)

è προφυλακτική

Προβλήματα:

το μεγάλο κόστος της θεραπείας.

Στην Ελλάδα που ακόμη δεν έχει εφαρμόσει

συστηματικά την προφυλακτική αγωγή (αγωγή on demand)

το μέσο ετήσιο κόστος θεραπείας όλων των αιμορροφιλικών καταγράφεται στον ακόλουθο πίνακα:

Ετη	1993	1995	1996	1997
U/έτος	5.000.000	8.500.000	9.500.000	10.500.000
Δρ/έτος	1,5 δις	2,55 δις	2,85 δις	3,15 δις

Η εφαρμογή των

πρωτοκόλλων προφυλακτικής θεραπευτικής κάλυψης

στις διάφορες χώρες οδήγησε στις ακόλουθες διαπιστώσεις :

Η μέση αναφερόμενη προφυλακτική κάλυψη κυμαίνεται

από 1015 έως 3323 u/Kg/έτος/ ασθενή

ενώ η αδρά υπολογιζόμενη θεωρητικά

είναι : 30x3= 90x4= 360x12=4320 u/Kg/έτος/ ασθενή

x 20 KgΒΣ =96400 / ασθενή

ή 29 εκατομμύρια δραχμές το χρόνο για κάθε ασθενή

ή 48 εκατομμύρια μονάδες το χρόνο για όλη την Ελλάδα.

Δηλαδή μια αύξηση 10 φορές μεγαλύτερη από αυτή του 1993.

Σκέψεις:

Ποια οικονομία κράτους μπορεί να αντέξει το κυνήγι αυτό των εκατομμυρίων της νέας θεραπευτικής αντιμετώπισης ;

Οι φαρμακευτικές Εταιρείες έχοντας προ οφθαλμού τη δυνατότητα δεκαπλασιασμού της κατανάλωσης των προϊόντων τους μπορούν να σκεφτούν και να προωθήσουν τη μόνη σωστή λύση αυτήν της ριζικής θεραπείας;

Η γενίκευση της χρήσης των παραγόντων

αυξάνει τον κίνδυνο των επιπλοκών;

η κλινική αποτελεσματικότητα της προφυλακτικής αγωγής στηρίζετε σε αναδρομικές μελέτες μη-ελεγχόμενες

(Mannucci 1998).

Οδηγίες για την προφυλακτική αγωγή

1. προτιμότερη ηλικία έναρξης το 1 ή το 2 έτος

2. άριστη δόση από 20-40 u/Kg ΒΣ 3x την εβδομάδα

3. άριστη επιλογή και για την εφηβεία

ο αποπροσανατολισμός της έρευνας

είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστική η βραδύτητα προόδου της γονιδιακής θεραπείας

ποιος στη σημερινή εποχή δε λογαριάζει την απόσβεση κάθε επενδυτικής προσπάθειας ;

γιατί δεν εφαρμόζεται με το DDAVP ??

δεδομένος στόχος >2% της δραστικότητας του FVIII

την πιθανότητα απάντησης στο DDAVP

υποεικοσαπλάσιο κόστος

(η μέση δόση FVIII –2000 u-κυμαίνεται από 800$ -2000$

η μέση δόση του DDAVP στην Ευρώπη 20-40$)

στην Ελλάδα οι 2000 u 600.000 δρ. Το DDAVP 10000δρ.

ακίνδυνο, χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Πίνακας όπου καταγράφεται η ετήσια κατανάλωση

σε εκατομμύρια u στις διάφορες χώρες της Ευρώπης

χώρες	πληθυσμός εκατομμύρια	εκατομμύρια u /έτος	U/κεφαλή
Πολωνία	38.0	15	0.4
Βουλγαρία	9.0	4.5	0.5
Ελλάδα	10.1	5	0.5
Πορτογαλία	10.5	7	0.65
Ουγγαρία	10.3	4.5	0.8
Μ Βρετανία	57.1	127	2.23
Βέλγιο	10.0	23	2.3
Νορβηγία	4.2	10	2.37
Σουηδία	8.5	38	4.4
Γερμανία	80.1	350	4.4
Ολλανδία	18.0	16	3.0
Δανία	5.1	5.1	3.3

è θεραπεία ανασταλτών

Μέθοδοι θεραπείας:

1. μακροχρόνια θεραπευτική χορήγηση μεγάλων δόσεων παραγόντων με σκοπό την προοδευτική εξασθένηση της δύναμης του ανασταλτή.

2. εφαρμογή ταυτόχρονη με τη χορήγηση παραγόντων ανοσοκατασταλτικών (endoxan, Imuran και κορτιζόνη) για την καταστολή της παραγωγής των αντισωμάτων-ανασταλτών.

3. σύμπλεγμα ανθρώπινων ενεργοποιημένων παραγόντων,

4. χοίρειοι παράγοντες και

5. ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa.

Σημείωση

H εφαρμογή της πρώτης επιλογής

είναι ενδεχομένως αποτελεσματική

πλην όμως και πολύ δαπανηρή.

Η 4- δεν αποτρέπει την εμφάνιση αντισωμάτων

κατά του χοίρειου παράγοντα.

Η 5 είναι η πλέον ασφαλής αλλά και πολλά

υποσχόμενη σε επίπεδο αποτελεσματικότητας.

Λύση ανάγκης η πλασμαφαίρεση.

è θεραπεία ανασταλτών

οι ανασταλτές διακρίνονται ανάλογα με την ικανότητά τους να εξουδετερώνουν το φυσιολογικό παράγοντα

σε δυο κύριες ομάδες :

με μικρή δύναμη εξουδετέρωση ( ήπιος ή low responders) και

με μεγάλη δύναμη (ισχυρός ή high responders)

η θεραπευτική αντιμετώπισή σχετίζεται άμεσα με τις ομάδες αυτές

Οι ήπιοι ανασταλτές (μπορεί να είναι και παροδικοί)

Έτσι προέκυψε η ερώτηση τροποποιώντας μια παλιότερη

«γιατί κάποιοι αιμορροφιλικοί αναπτύσσουν ανασταλτή και άλλοι όχι?»

«γιατί κάποοι αιμορροφιλικοί αναπτύσσουν αντοχή (tolerance) και άλλοι όχι?»

κλασική θεραπευτική αντιμετώπιση

1- 100u/Kg x τις μονάδες του ανασταλτή

2- ? u/ Kg ανάλογα με την αιμορραγία

θεραπεία με rFVIIa

90-120μg/Kg

θεραπεία με βάση το πρωτόκολλο της Βοnn ή παραλλαγές του

ισχυροί ανασταλτές

πρωτόκολλα απευαισθητοποίησης

Bonn 1- 100u/Kg /d + 40-60u/Kg APCC

2- 150 u /Kg /d

Kasper 50 u /Kg / d ± κορτιζόνη από το στόμα

Dutch 25 u/Kg / d x 1-2 w, 25 u /Kg 2 –3 x w

Gruppo 100 u /Kg ± iv IG, κυκλοφωσφαμίδη, πρεδνιζόνη

Malmoe εξωσωματική προσρόφηση του ανασταλτή

Συνεχής έγχυση 8-12 u /h (διατήρηση FVIII >30%)

+ κυκλοφωσφαμίδη (12-15mg/Kg) την 1 και 2 μέρα και

2-3 mg /Kg από το στόμα .